2021年5月20日，禮來制藥宣布其GIP和GLP-1雙受體激動(dòng)劑Tirzepatide(TZP, LY3298176)（Gastric inhibitory polypeptide receptor agonists / Glucagon like peptide 1 receptor agonists ）的SURPASS-4臨床試驗(yàn)概要結(jié)果，與劑量滴定的甘精胰島素對(duì)照組相比，所有三個(gè)劑量的Tirzepatide顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的成人2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和體重。在52周時(shí)，最高劑量的Tirzepatide降低糖化血紅蛋白2.58%，降低體重11.7kg(13%)，對(duì)照組甘精胰島素糖化血紅蛋白降低1.14%，體重增加1.9公斤(2.2%)。

SURPASS-4研究的完成是由主要不良心血管事件(MACE)所驅(qū)動(dòng)的，以滿足評(píng)估2型糖尿病治療藥物的心血管風(fēng)險(xiǎn)的法規(guī)要求。主要終點(diǎn)在52周進(jìn)行評(píng)估，許多參與者在52周后繼續(xù)用藥，有些長(zhǎng)達(dá)兩年。一旦達(dá)到預(yù)設(shè)的MACE事件數(shù)，即對(duì)該系列項(xiàng)目進(jìn)行心血管安全性薈萃分析。薈萃分析包括116名裁定的MACE-4（包括心血管死亡或不明原因死亡，心肌梗死，卒中和因不穩(wěn)定性心絞痛住院在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)）患者。將匯總的Tirzepatide和匯總的安慰劑進(jìn)行比較，得到的風(fēng)險(xiǎn)比為0.81（97.85％置信區(qū)間[CI]，0.52-1.26）。SURPASS-4臨床試驗(yàn)在心血管安全薈萃分析中貢獻(xiàn)了大部分MACE-4事件，在SURPASS-4臨床試驗(yàn)中，觀察到的風(fēng)險(xiǎn)比為0.74(95％CI，0.51-1.08)。禮來公司計(jì)劃在2021年底之前向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交完整的注冊(cè)文件。

SURPASS-4是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的全球性試驗(yàn)，在超過 2,000例接受1到3種口服降糖藥（二甲雙胍，磺脲類或SGLT-2抑制劑），且心血管風(fēng)險(xiǎn)升高的2型糖尿病患者中，比較了三種不同劑量的Tirzepatide（5 mg，10 mg和15 mg）和劑量滴定的甘精胰島素治療的安全性和有效性。

受試者的平均糖尿病病程為11.8年，基線糖化血紅蛋白為8.52％，基線體重為90.3千克。超過85％的受試者有心血管事件的病史。在甘精胰島素組，按照胰島素治療調(diào)整方案對(duì)胰島素進(jìn)行劑量滴定，以達(dá)到血糖空腹低于100 mg/dL的目標(biāo)。甘精胰島素的起始劑量為每天10單位，52周時(shí)的平均劑量為每天43單位。

SURPASS-4試驗(yàn)達(dá)到了主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。與對(duì)照組甘精胰島素相比，所有三個(gè)劑量的Tirzepatide（5 mg，10 mg和15 mg）均實(shí)現(xiàn)了糖化血紅蛋白和體重的顯著降低。在最高劑量組，91%的受試者達(dá)到了糖化血紅蛋白低于7％（美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議糖尿病患者應(yīng)該達(dá)到的水平），43％的受試者的糖化血紅蛋白低于5.7％（健康人的糖化血紅蛋白水平）。

具體來說，第52周的結(jié)果顯示：

Tirzepatide三個(gè)劑量組中有6.7％(5 mg)，5.5％(10 mg)和6.5％(15 mg)的受試者報(bào)告了低于54 mg / dL(3.0mmol/L)的低血糖，而甘精胰島素組這一比例為15%。在有磺脲類藥物背景治療的受試者中，低血糖更為常見。

Tirzepatide在中國(guó)獲得開展臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥有：合并肥胖的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭、用于作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助治療改善成人2型糖尿病患者的血糖控制、用于超重或肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理、用于2型糖尿病合并高危心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者、2型糖尿病等等。期待早日完成臨床試驗(yàn)，造福全球患者！

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參考：

NMPA/CDE；

藥融云數(shù)據(jù)  www.pharnexcloud.com；

FDA/EMA；

禮來制藥官網(wǎng)/官微；

https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-tirzepatide-achieves-all-primary-and-key-secondary-study；

https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-tirzepatide-achieves-all-primary-and-key-secondary-study-outcomes-against-insulin-glargine-in-adults-with-type-2-diabetes-and-increased-cardiovascular-risk-in-surpass-4-trial-301295524.html；

Tirzepatide achieved superior A1C and body weight reductions across all three doses compared to injectable semaglutide in adults with type 2 diabetes，2021/03/04；

https://adisinsight.springer.com/search；

Juan Pablo Frias, el at., 2019. Efficacy and tolerability of tirzepatide, a dual glucose dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in patients with type 2 diabetes: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate different dose-escalation regimens. Diabetes Obes Metab. 2020;1-9.；

Amy Brown. 2020. Evaluate, Tirzepatide’s time to shine for Lilly；

http://www.ipeptide.cn/article/603a4cc0-6624-11ea-8321-00163e10b911；

https://www.lillychina.com/；

https://www.lilly.com/；

https://www.novonordisk.com

https://www.novonordisk.com/investors.html；等等。